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什麼是TDP -43蛋白質與漸凍人有何關係?


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什麼是TDP -43蛋白質與漸凍人有何關係?
 
文/台北榮民總醫院周邊神經內科特約醫師 蔡清標
 
 
中央研究院基因體中心助理研究員陳韻如博士研究團隊,日前發現TDP-43蛋白質球狀聚合體,很可能是導致腦前側額顳葉失智症退化性神經病變的關鍵因素之一,此為一種好發於65歲以下族群的嚴重失智症。該項研究已刊登於國際頂尖專業期刊《自然通訊》(Nature Communications)。另外,TDP-43蛋白質,可能是漸凍人致病的主要原因,讓病友們又燃起無限希望,到底TDP-43蛋白質是什麼樣的東西呢?
 
 
研究團隊表示,超過80%的ALS病人的病變細胞中,帶有具TDP-43蛋白質的沉澱物。TDP-43是一個結合蛋白質,它在細胞活動中(例如,抑制轉錄、選擇性剪接)扮演重要的角色。不過TDP-43的生理意義,以及其如何在漸凍人中造成神經毒性的原因仍為未知,簡單而言,TDP-43蛋白質是一種調節蛋白質,負責調控細胞核與細胞質之間訊息的傳遞,當這種傳遞被破壞之後,可能造成神經功能萎縮退化,早在2006年很多科學家注意到正常的TDP-43蛋白質只存在細胞核內,但是在漸凍人身上這些TDP43蛋白質卻異常出現在細胞核外也就是細胞質中,很顯然的調控TDP-43蛋白質的機轉出現了問題,造成漸凍人運動神經萎縮,此外TDP43蛋白質也發現在前額葉失智症的患者。
 
 
2009年美國國家科學院的研究報告,已經指出TDP43蛋白質在漸凍人的調控上佔了很重要的地位,2009年美國國家科學院發現將TDP43基因剔除的老鼠,讓老鼠無法自行合成TDP43蛋白,這些老鼠會出現漸凍人以及失智症的現象,中研院此次的研究報告也只是再度證實這項假說。
 
 
之前認為TDP-43與「類澱粉蛋白質」族群不太相干,目前有超過20種人類神經退化性疾病,例如阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症等皆被證實與「類澱粉蛋白質」(amyloid)有關。「類澱粉蛋白質」是一種蛋白質錯誤折疊後,所形成的蛋白錯誤結構,因此喪失原有調節功能,其中「乙型類澱粉蛋白聚合物」,被認為是阿茲海默症中的主要致病因子。以往雖然TDP-43沉積物,亦出現在患者的神經細胞,但是因為其染色結果並無定論,所以TDP-43先前始終不被視為「類澱粉蛋白質」族群。
 
 
陳韻如博士研究團隊利用生物化學與物理方式,發現具全長序列的TDP-43蛋白質,會快速地聚集成球狀聚合物。該聚合物會與原本抗類澱粉蛋白聚合物的抗體產生免疫反應。這項結果顯示,TDP-43與類澱粉蛋白家族有共通性。同時,TDP-43聚合物也具有神經毒性,和正常的TDP-43在構型及功能上有很大的不同。此外TDP-43球狀聚合物會誘使類澱粉蛋白加速凝聚,這樣的現象顯示,TDP-43球狀聚合物可能在阿茲海默症中也扮演著重要角色。
 
 
該團隊更進一步製作出能專一辨認TDP-43球狀聚合物的抗體,並利用此抗體及電子顯微鏡技術確認,腦前側額顳葉失智症患者的腦組織中,確實存在著TDP-43的球狀聚合物。他們在TDP-43基因轉殖鼠的前腦也發現了該聚合物,並且其產量會隨著年紀老化而增加。總和這些證據皆指出,全長TDP-43形成的有毒類澱粉球狀聚合物,很可能是導致神經退化疾病的關鍵之一。
 
 
台北榮總在2011年分析家族性漸凍人基因,發現缺陷的基因包括有TDP-43基因及其他如抗氧化基因SOD1及FUS基因等,也就是說TDP-43是一個很重要的因素,但還是無法解釋所有漸凍人的成因。
 
 
以前漸凍人的原因推論跟麩胺酸的堆積或是神經細胞失掉抗氧化作用有關,是否因為TDP-43蛋白的失調造成麩胺酸的堆積,或是失去抗氧化物的作用造成TDP-43蛋白功能的喪失,現在更證實與失智症相關的類澱粉蛋白與TDP-43也有密切關係,這些因果關係有待釐清證實。目前漸凍人的研究還是有如瞎子摸象一樣,每個人摸到的都是大象的一部份,從最早的麩胺酸代謝異常,到現在的TDP-43蛋白質失調,如何把這些原因組合成完整的大象,才是最重要的事情。
 
 
去除TDP-43蛋白質是否會讓漸凍人獲得改善,尚有待進一步的證實,就像失智症一樣,以前認為類澱粉蛋白是造成失智症的主因,但使用標靶治療去除類澱粉蛋白卻都沒有效果,也就是說失智症的原因不只是因為類澱粉蛋白的缺陷,如同漸凍人一般,很難用單一機轉來解釋。
 
 
建立適當的ALS-TDP-43老鼠模式乃成為當務之急;透過這項老鼠模式可以進一步瞭解TDP-43對ALS的發病機制影響,以及協助研發設計ALS藥物。
 
 
這項研究不僅說明TDP-43在哺乳類動物脊髓運動神經元扮演重要角色,同時亦清楚指出在ALS病症中,TDP-43蛋白功能缺失,將可能造成發病。
 
 
TDP-43在神經退化中占有很重要的角色,了解越多對很多神經退化疾病將更了解,也越有機會找到治療方針。
 
 
綜而言之,目前漸凍人的研究還是有如瞎子摸象一樣,每個人摸到的都是大象的一部份,從最早的麩胺酸代謝異常,到現在的TDP-43 蛋白質失調,如何把這些原因組合成完整的大象,才是最重要的事情。例如 Rapamycin,某些動物實驗有效,但某些動物實驗卻也顯現,反而加速神經細胞死亡。
 
 
漸凍人的成因絕非單一因素,就以往經驗而言,以單一因素治療,多半沒有成功的例子。
 
 
(本文出自漸凍人協會會訊2014年11月第155期)
 
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